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L'interesse a stabilire un percorso breve che dall'Atlantico portasse al Pacifico risale all’inizio del Cinquecento, da parte degli esploratori dell'America centrale. Lo stesso Hernán Cortés, conquistatore del Messico, aveva suggerito la costruzione di un canale attraverso l'istmo di Tehuantepec. Nel corso della storia ci sono stati diversi tentativi e progetti, ma tutti sono stati trascurati o dimenticati. Ferdinand de Lesseps, costruttore del Canale di Suez, fu il primo a iniziare concretamente il progetto di costruzione, ma per ragioni economiche e politiche fu interrotto a metà. Alla fine sono Stati gli Stati Uniti a farsi carico della costruzione del Canale di Panama, una delle più grandi opere di ingegneria di tutti i tempi. E' stato stimato che il canale sarebbe stato completato in dieci anni, ma prima del previsto, nell'estate del 1914, era già in funzione. Per completarlo sono stati mossi oltre 143 milioni di metri cubici di terra per gli scavi, è stata riorganizzata interamente la zona del Canale e disinfestata dalle zanzare portatrici di malaria e febbre gialla. Il lavoro di bonifica è stato condotto dal corpo medico dell'esercito degli Stati Uniti, che ha sradicato la malattia quasi completamente. Il costo finale del canale è stato di 336 milioni. Panama ha il pieno controllo del Canale e la piena sovranità sulla Zona del Canale, dal 31 dicembre 1999.
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